你从严重的肺炎中康复。你的肺开始恢复功能，你的血氧水平恢复正常，医生让你出院。然而，三个月后，你又病了。一次又一次。仿佛你的身体已经忘记了如何自我防御。多年来，医生们一直观察到这种模式，却不明白其中的原因。现在，一个团队爱丁堡大学 他找到了答案：缺氧不仅仅是暂时使细胞缺氧，还会留下痕迹。这是一种在免疫系统细胞上留下的基因印记，即使氧气恢复后依然存在。中性粒细胞，作为抵抗感染的前线战士，从骨髓中出来时就已经被重新编程了。它们变得更弱，效力也更低。 这也解释了为什么感染会不断复发。
中性粒细胞因缺氧而重新编程
中性粒细胞是一种白细胞，其特定功能是：率先到达感染区域并消灭入侵的微生物。当它们的行为保持平衡时，它们就能很好地发挥作用。它们必须足够活跃才能消灭病毒和细菌，但又不能过于激烈以至于损害周围的健康组织。这是一种微妙的平衡，而缺氧会破坏这种平衡。
研究小组由 曼努埃尔·亚历杭德罗·桑切斯·加西亚，作者： 炎症研究中心 来自爱丁堡的研究人员研究了两组人群：一组是急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的康复患者，另一组是暴露于缺氧高海拔环境的健康志愿者。在这两种情况下，中性粒细胞都表现出相同的异常。缺氧改变了细胞内 DNA 的包装方式，改变了哪些基因可以被读取，哪些基因则保持沉默。
但最有趣的发现是在他们检查骨髓时发现的。即使是祖细胞，即产生新的中性粒细胞的细胞，也具有相同的遗传特征。 缺氧不仅会损害循环细胞，还会重新编程制造这些细胞的工厂。 这意味着即使氧气水平恢复正常后问题仍然存在。
组蛋白剪切，隐藏的机制
该过程称为 组蛋白剪切，字面意思是“组蛋白分裂”。 组蛋白 这些蛋白质帮助组织细胞核内的DNA，就像缠绕线的线轴一样。当它们被专门“切割”时，会改变DNA的结构，影响哪些基因可以被激活或失活。这就像通过移动整个书架来重新排列图书馆：有些书变得更容易找到，而另一些则被隐藏在图书馆的角落里。
当中性粒细胞暴露于缺氧时，这种重组并不是随机的。 它系统地改变细胞应对感染的能力。 那些应该被激活来消灭微生物的基因仍然部分处于沉默状态。其结果是，即使在呼吸道紧急情况过去数月后，免疫系统的功能仍然会降低。
Lo 《自然免疫学》发表的研究 研究表明，缺氧会引发稳定的表观遗传学变化。这些变化并非DNA突变，而是遗传密码解读方式的改变。这就像重写一本书和修改索引的区别：文本内容保持不变，但找到正确的页面却变得更加困难。
ARDS 和高海拔，同样的效果
急性呼吸窘迫综合征 (ACRDS) 是影响肺部的最严重疾病之一。它会导致严重的炎症、肺泡积液以及氧气难以进入血液。幸存者通常需要数月的恢复期，并且呼吸道感染反复发作，似乎永无止境。现在我们知道原因了。
但缺氧不仅仅影响重症患者。长期暴露于空气稀薄的高海拔地区也会产生类似的影响。苏格兰研究小组研究的健康志愿者在暴露于低氧水平后，中性粒细胞也出现了相同的基因变化。区别在于持续时间和强度：在山中生活几周的人比患有严重呼吸衰竭的人恢复正常更快。 但其机制是相同的。
正如他解释的那样 桑切斯·加西亚:
“认识到低氧水平对第一反应免疫细胞读取其遗传密码的方式产生持久影响非常重要，因为它解释了为什么这些细胞在严重呼吸道疾病发生数月后控制感染的效率较低。”
中性粒细胞悖论
中性粒细胞处于一种不稳定的平衡状态。它们必须足够活跃才能消灭病原体，但又不能过于剧烈以至于造成附带损害。当它们攻击感染时，会释放酶和反应分子，杀死微生物，但也会破坏周围组织。这就是为什么它们的行为必须进行精细调节。
缺氧会打破这种平衡。重编程的中性粒细胞反应性降低，无法发起全面的免疫反应。理论上，这应该也能减少附带损害。但问题在于，未能迅速清除的感染可能会扩散，造成的损害远比中性粒细胞本身造成的损害更大。
这就像安装了一个消防喷淋系统，为了避免房屋被水淹没，喷洒的水量比实际需要的要少。结果就是火势继续燃烧。
未来前景和悬而未决的问题
爱丁堡团队已经规划了下一步。他们想要了解究竟是什么触发了这些基因变化，更重要的是，这些变化是否可以逆转。如果我们能够在严重缺氧后恢复正常的中性粒细胞功能，就能显著降低呼吸系统疾病康复患者复发感染的风险。
其影响远不止呼吸医学。缺氧在其他疾病中也很常见：心力衰竭、严重贫血以及某些在缺氧环境中生长的肿瘤。如果缺氧在所有这些情况下都能重塑免疫系统，这或许可以解释为什么许多慢性病患者更容易受到感染。
为什么这是一个重要的发现
这一发现尤其引人入胜之处在于其表观遗传学性质。我们谈论的并非永久性的DNA损伤，而是基因表达方式的可逆性改变。理论上，如果我们了解其机制，就可以进行干预。针对组蛋白修饰的药物已经存在，并用于一些癌症治疗。问题在于，我们能否定制这些药物，以在缺氧发作后恢复免疫功能。
还有一个进化层面需要考虑。或许这种机制是有道理的。在低氧条件下，过度活跃的免疫系统会消耗宝贵的能量和氧气，使情况恶化。降低中性粒细胞活性可能是一种短期的生存策略。问题在于，在现代医学中，人们在过去可能致命的缺氧情况下仍然能够生存。而且他们发现自己的免疫系统已经为应对紧急情况做好了准备，而这种紧急情况已经不复存在了。
你从重症肺炎中康复。你的血细胞计数恢复正常。但你的细胞会记住。你的骨髓会继续产生重编程的中性粒细胞，而这些细胞的抗感染能力会下降。于是你又病了。现在我们知道原因了。下一个问题是：我们该如何预防？
该研究由 惠康 以及来自财团 UKRI NIHR 英国冠状病毒免疫学联盟旨在研究严重呼吸道感染的长期后果。研究证实，免疫系统不会轻易遗忘：即使是看似短暂的事件，它也能保留记忆。
