在三阴性乳腺癌中，约5%的原发性肿瘤细胞具有一个独特的特性：它们极易转移。这些细胞具有一个共同的特征： 高水平的 EZH2这是一种通常调节DNA包装的酶。但在肿瘤中，EZH2过量产生，并开始抑制细胞正常分裂的关键基因。
研究人员 威尔康奈尔医学 他们发现，这种沉默会触发一系列分子事件，导致着丝粒增殖不受控制和染色体不稳定，为肿瘤细胞扩散到远处器官创造了完美的条件。
EZH2，表观遗传酶如何造成破坏
EZH2 是一种“分子开关”，属于一组称为 PRC2复合物它的作用是将微小的“化学信号”（甲基）附着到一种名为组蛋白H3的蛋白质上，DNA像线轴一样缠绕在组蛋白H3上。当EZH2将这些信号放置在特定位点（赖氨酸27）时，附近的DNA片段就会被关闭：即使DNA序列保持不变，该基因也不再发挥作用。本质上，EZH2不会改变DNA，而是使其暂时无法访问。
当 EZH2 过载时就会出现问题。 研究发表于 血液与肿瘤学杂志 他们证明，这种酶在多种肿瘤中过度表达，从黑色素瘤到肺癌，从膀胱癌到子宫内膜癌。但在三阴性癌症中，它的作用尤为隐蔽。
该研究由 维维克·米塔尔 在威尔康奈尔医学院发表 癌症发现研究人员分析了乳腺癌患者的数据，发现了直接的相关性：EZH2 水平较高的患者的肿瘤细胞中也表现出更多的染色体变异。这表明在分子层面上出现了问题。
导致转移的分子级联
研究人员逐步重建了这一机制。当EZH2过量产生时，它会使该基因沉默。 坦科聚合酶1，这通常确保着丝粒（细胞分裂过程中分离染色体的结构）正常运作。如果没有坦科聚合酶1，另一种名为CPAP的蛋白质就会开始积累。 当 CPAP 达到过高水平时，着丝粒就会不受控制地繁殖。
每个细胞不再只有两个着丝粒，而是出现了三个、四个或五个。这会导致细胞分裂缺陷：母细胞无法产生两个完全相同的子细胞，而是产生三个或更多染色体随机分布的细胞。有些细胞获得了过多的染色体，而有些细胞则太少。这就是染色体不稳定性。而这正是肿瘤适应、抵抗药物和迁移所需要的。
阻断 EZH2 的药物已经存在
好消息是抑制 EZH2 是可能的。 他泽美司他是 FDA 批准的用于治疗滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤的药物，它可以特异性地阻断 EZH2 的酶活性。 最近的临床研究，包括 2025 年 1 月发表的一篇论文，已经在头颈癌患者中测试了 tazemetostat 与免疫疗法 pembrolizumab 的组合，证明了耐受性和安全性。
在三阴性乳腺癌小鼠模型中，阻断EZH2显著降低了肺癌的肺转移。肿瘤细胞由于失去了染色体不稳定机制，失去了适应和迁移的能力。 根据 AIRC，EZH2抑制剂代表了抗癌表观遗传治疗最有前景的前沿之一。
为什么阻止混乱比增加混乱更有效
肿瘤学界一直存在一个争论：我们是否应该将染色体不稳定性推向极限，直至肿瘤细胞崩溃？还是应该恢复秩序？Vivek Mittal 的观点很明确：
“找到合适的混乱程度来杀死细胞非常棘手。如果做不到，就有可能使肿瘤更具侵袭性。通过阻断 EZH2 来恢复秩序更安全、更有效。”
EZH2抑制剂在三阴性癌症中的临床试验已在进行中。目标是将该药物用于转移风险较高的患者（原发性肿瘤中EZH2水平升高的患者），以在扩散开始之前就将其阻断。
表观遗传酶、沉默基因、累积的蛋白质、增殖的着丝粒、随机分布的染色体，最后是转移。这条链条很长，但只有一个开关。阻断它或许可以改变三阴性乳腺癌的进程。
这些药物是存在的。现在需要进行试验来证明它们对患者也有效。
