肝硬化不会因为戒酒而停止。即使在戒酒多年后，肝硬化仍会继续发展，现在我们知道了原因。一项来自伊利诺伊大学 揭示了其中的机制：细胞仍然处于中间状态，无法发挥作用或再生。
问题在于蛋白质 ESRP2RNA 的“切割和缝合”至关重要。当它缺失时，遗传指令就会混乱，细胞就会迷失方向。它就像一个 GPS，一边告诉你该直走，一边又告诉你该转弯：最终，你会被困住。
肝硬化：当细胞忘记自己的工作时
领导的团队 奥伊纳什·卡尔索特拉 戴尔伊利诺伊大学以及来自 杜克大学，分析了来自 约翰·霍普金斯大学医院他们发现了一种既优雅又残酷的机制： 被酒精损坏的细胞开始再生过程，但中途停止，就像一列火车卡在两个车站之间。.
“它们既不是功能性成体细胞，也不是再生细胞。由于它们不发挥作用，这会增加剩余细胞的压力，”他们解释道。 乌拉斯·切姆巴兹 e 苏尚特·邦鲁，该研究的共同作者 发表在《自然通讯》上.
“所以它们试图再生，但最终都处于这种无效状态。这就是导致肝功能衰竭的原因。”
肝脏是人体中唯一一个受损后能够自我再生的器官。为了做到这一点，肝细胞必须 重新编程它们的基因表达 恢复到类似于胎儿干细胞的状态，繁殖，然后逆转该过程再次成为具有功能性的成熟细胞。 但在肝硬化时，这种机制就会被阻塞。
ESRP2：发挥重要作用的蛋白质
为了了解到底出了什么问题，研究人员将重点放在了RNA信息上，这些信息将DNA指令传递到产生蛋白质的细胞机制。虽然大多数研究只是简单地计算细胞中RNA的总量，但Kalsotra的团队使用深度测序技术观察了一个关键过程： RNA剪接，即基因片段的“组装”，决定了哪些蛋白质被产生以及它们最终在细胞中的位置.
这一发现令人惊讶：在被酒精损坏的细胞中，数千个基因被错误地剪接。 ESRP2蛋白通常与RNA结合来指导这一过程的蛋白质，其含量显著减少。“蛋白质在细胞内非常特定的位点发挥作用，”卡尔索特拉解释道。
“我们发现指示蛋白质位置的序列是错误的。RNA 和蛋白质的数量相同，但蛋白质却没有处于正确的位置以发挥作用。”
这有点像收到一个地址错误的亚马逊包裹：包裹里的东西在那里，但永远无法到达目的地。
炎症才是真正的罪魁祸首
但为什么ESRP2会从受损的肝细胞中消失呢？研究人员找到了罪魁祸首： 肝硬化伴随的慢性炎症肝脏支持细胞和免疫细胞在酒精引起的损害下会释放大量的炎症和生长因子。 这些信号抑制了 ESRP2 的产生.
为了验证这一假设，研究人员对缺乏ESRP2基因的小鼠进行了测试。结果如下： 这些动物表现出的肝损伤和再生障碍与晚期酒精性肝炎患者的情况类似当他们用阻断炎症受体的分子处理培养的肝细胞时，得到了确凿的证据：ESRP2 水平恢复，剪接活性恢复正常。
第二 圣奥索拉综合医院近期的意大利研究，新疗法，如 达格列净 在失代偿性肝硬化的治疗中显示出良好的效果。这些方法与ESRP2机制的发现相结合，有望开辟全新的治疗途径。
肝硬化：新疗法之路
这一发现为开发超越症状管理的治疗方法开辟了具体的前景。“我们可以利用这些错误组装的RNA作为诊断标记，或者开发减轻炎症的治疗方法，”Kalsotra说。
“如果我们能够纠正剪接缺陷，也许我们就能改善恢复并修复受损的肝脏。”
与此同时，其他研究也在探索创新方法。 爱丁堡大学 正在试验基于巨噬细胞的细胞疗法，该疗法已证明可减少终末期肝病患者的临床并发症。 瑞士医疗 报告称接受间充质干细胞治疗的患者的肝功能改善率高达 60%。
目前，晚期肝硬化的唯一有效治疗方法仍然是 移植但这些发现表明，我们或许正朝着改变的方向前进。毕竟，肝脏是一个渴望治愈的器官。它只需要合适的工具就能实现这一点。
正如医学界经常发生的那样，最优雅的解决方案可能也是最简单的：关闭困住细胞的炎症，让 ESRP2 重新发挥作用。直到细胞记住如何成为肝脏。
