思考一下 脆性X综合征 就像一个基因纸牌屋：只移除一张牌（在这种情况下是 FMR1 基因突变），整个大脑结构就会以我们尚未完全理解的方式重新排列。
然而，这一单一突变为深入的临床前和临床研究铺平了道路，使脆性 X 综合征成为了解其他形式自闭症的宝贵模型。经过多年的失败尝试，新的治疗方法终于出现了：从肠道微生物组到大麻素，再到特定的酶抑制剂，科学正在探索令人惊讶的不同途径。让我们一起来看看，从总结研究开始 刚刚发表在《Cell》上？一如既往，从头开始，平静地。
脆性X综合征：寻找有效治疗方法
脆性 X 综合征是一种严重影响人的认知发育的遗传性疾病。 其中 14% 至 60% 的患者还表现出自闭症症状（尤其是男性）。 重要的是要了解这种综合症是最常见的遗传原因 自闭症，构成 约占总病例的2-5％。 与有多种不同原因的一般自闭症不同，脆性 X 综合征具有明确且可识别的起源： 一个名为FMR1的基因 一旦发生突变，它就无法产生大脑正常发育所必需的蛋白质。
这种“病因学清晰度”使其成为广泛的临床前和临床研究的主题，并且脆性X模型也经常用于了解其他形式的自闭症。这项研究很好地解释了这一点 Yu和Berry-Kravis，发表于 神经病学研讨会 在现在已经“遥远”的2014年，这突显了这种情况如何成为神经发育障碍研究的参考点。
寻找脆性X染色体有效治疗方法迄今为止仍充满障碍。目前，尽管人们对该病的遗传和分子病理生理学的了解比对一般自闭症的了解要清楚得多，但尚无获批的药物干预措施来治疗该病的核心症状。几种药物在临床前研究中显示出良好的前景，但在临床试验的后期未能改善关键症状。
寻找自闭症的有效治疗方法是一个复杂的过程，目前尚未提供有效的药物疗法。目前，只有抗精神病药物阿立哌唑和利培酮被批准用于治疗自闭症的易怒症，但它们并不能改善该疾病的核心症状。
1 – 与大脑对话的肠道：益生菌和微生物移植。
脆性 X 综合征研究中最有趣的前沿之一是 肠道菌群。最近的研究强调，与神经正常个体相比，自闭症患者的肠道微生物群中致病菌种类有所增加（肠道菌群失调）。这种改变可能通过肠脑轴影响神经发育和行为。
菌群失调引起的炎症会损害肠粘膜层的功能并诱发全身炎症状态。粘液层改变的后果可能会因血脑屏障受损而进一步加剧，自闭症患者的血脑屏障通常会受到损害，使这些人容易受到肠道菌群失调导致的神经炎症或氧化应激的影响。
I 益生菌 （我们通过某些食物或补充剂摄入的“有益”细菌）代表了一种有前途的治疗策略。简而言之，这些有益的微生物在肠道中创造了一种对抗有害细菌的环境，就像一个组织良好的社区阻止不受欢迎的入侵者一样。益生菌有助于增强“肠道屏障”（防止细菌进入血液的肠壁）并减少身体的整体炎症。把你的肠道想象成一个花园：益生菌是我们在试图控制杂草的同时想要种植的有益的花草。
益生菌对脆性X综合征的疗效：结果
在自闭症动物模型中，益生菌治疗已显示出改善社交行为缺陷、减少重复行为和逆转肠道菌群失调的效果。一项研究 孔及其同事，发表于 食物与功能 在2021证明了每日摄入乳酸杆菌如何通过改善用丙戊酸治疗的大鼠的血清素代谢紊乱来缓解类似自闭症的行为。
连 粪便微生物群移植 （FMT）和 微生物转移疗法 (MTT) 显示出良好的效果。在另一项研究中 王和同事，发表于 翻译精神病学 在2023，产前暴露于丙戊酸并用神经典型捐赠者的 FMT 治疗的小鼠表现出社会行为的恢复。 MTT 是一种改良的 FMT 疗法，据报告，它可以显著改善自闭症儿童的社交、沟通、易怒、多动、刻板行为和胃肠道症状，并且这种益处在治疗后可以维持两年。 康和同事们 su Scientific Reports 在2019。
2 – 炎症的作用：创新治疗方法
La 炎症功能障碍 在自闭症中已被广泛描述，提出了一个有希望的新治疗目标。在正在进行临床试验的抗炎治疗中，我们发现 共超微化PEALut由内源性大麻素类脂肪酸酰胺棕榈酰乙醇酰胺（PEA）和黄酮类木犀草素（Lut）组成，通过多种途径发挥抗炎作用。
在小鼠模型中，共超微粒化 PEALut 导致海马和小脑中的促炎标志物和细胞死亡减少，促进海马中的细胞增殖和突触可塑性，并改善与自闭症相关的社交和非社交行为障碍。针对一名患有自闭症的男孩的案例研究表明，这种治疗改善了社交能力和运动刻板印象（但没有改善语言缺陷）。
La 米诺环素，一种四环素类抗生素，具有抗炎作用，可改善小鼠模型中的社交互动、重复行为和探索活动。在 Fmr1 KO 小鼠（脆性 X 模型）中，米诺环素治疗增加了成熟海马树突棘的数量，减少了焦虑样行为，并提高了学习能力。
特别令人感兴趣的是使用米诺环素对脆性X染色体患者进行长期治疗的临床研究， 报告显示语言、注意力、社交沟通、焦虑、易怒、刻板行为、多动和不当言语等方面均有所改善。最近，一个团队评估了米诺环素和洛伐他汀作为脆性 X 的单一疗法和联合疗法的效果，发现联合疗法可带来多项显著的行为改善，正如 Champigny 及其同事 su 精神病学的前沿 在2022。
3 – 使用布美他尼纠正氯失衡
自闭症和脆性 X 综合征患者氯离子信号可能存在改变，这一假设最近引起了人们对重新利用一种名为 布美他尼。布美他尼是钠-钾-氯协同转运蛋白 1 和 2 (NKCC1/NKCC2) 的抑制剂，最初作为利尿剂用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾病综合征。
关键点是这样的： 在患有脆性X染色体的人的大脑中， 神经元内一种叫做氯化物的物质的含量过高。 这种不平衡会干扰脑细胞之间的交流。布美他尼具有重新平衡这些氯水平的能力。这就像重新调整一台嘈杂的收音机：当信号变得更清晰时，大脑就能更好地运转。
需要谨慎
四项 2 期临床研究 布美他尼对自闭症儿童的治疗已取得了可喜的成果。这种药物导致 社交行为显著改善，限制性和重复性行为减少。然而，最近针对自闭症患者进行的两项 3 期临床试验表明，布美他尼缺乏疗效。
关于使用布美他尼治疗脆性 X 综合征的潜在疗效的研究仍然仅限于一例病例，该病例中布美他尼改善了一名脆性 X 综合征男孩的社交和运动行为以及认知功能。需要进一步评估（目前正在进行中) 来评估布美他尼在脆性X染色体患者中的疗效。
4 – 大麻提取物作为潜在治疗方法
另一种近期的治疗干预途径涉及内源性大麻素信号的改变。大麻二酚 (CBD) 和 delta-9-四氢大麻酚 (THC) 等植物大麻素已被研究用于治疗自闭症和脆性 X 综合征。
CBD 和 THC 就像钥匙一样，可以打开我们体内不同的“锁”（受体）。虽然 THC 是大麻产生精神活性作用的原因， CBD 不会引起这些类型的影响，但会影响我们身体的多个系统，包括与情绪、焦虑和炎症相关的系统。 这有点像有一个开关，可以同时调节我们身体的不同功能。
纯 CBD 治疗可显著减少 Fmr1 KO 和 WT 小鼠的焦虑样行为，这一点已得到以下研究的证实： Zieba 及其同事 发表于 药理学，生物化学和行为学 在2019。此外，使用大麻二酚 (CBDV)（CBD 的丙基类似物）治疗青春期 Fmr1 KO 小鼠，可显著恢复物体识别、社会新奇感、社交互动和感觉反应。
三份病例报告评估了富含 CBD 的植物溶液对脆性 X 综合征患者的影响，结果显示患者自我报告和家长报告的变化包括 改善运动协调性、眼神交流、社交行为、睡眠，减少自我刺激行为，减少焦虑，提高工作能力。 一项探索性1/2期临床研究 旨在评估 CBD 透皮凝胶 (ZYN002) 对患有脆性 X 综合征的儿童和青少年的安全性和有效性。经过 12 周的治疗，患者的行为得到了多方面的改善，包括焦虑症状、易怒、多动、情绪功能和核心自闭症症状，据 Heussler 及其同事 su 神经发育障碍杂志 在2019.
5 – 抑制磷酸二酯酶 4D 可恢复脆性 X 染色体的行为
La 环磷酸腺苷（cAMP）信号的调节 代表了解决自闭症和脆性X综合征核心症状的另一种创新策略。在Fmr1 KO小鼠、人类脆性X神经元细胞和血小板中，cAMP的产生与对照组相比有所减少。环磷酸腺苷在许多过程中都至关重要，包括神经发育和学习/记忆。
为了更好地理解这一策略，想象一下大脑中存在一种名为环磷酸腺苷（cAMP）的化学信使，它可以帮助神经元相互交流。对于患有脆性 X 综合征的人来说，这种信使会被一种名为 PDE4D 的酶过快地破坏。随后，科学家研制出一种药物（BPN14770），可以减缓这种酶的活性，从而使信使保持更长时间的活性。
结果令人鼓舞： 一项针对 30 名脆性 X 染色体男性患者的研究发表于 自然医学 在2021从 贝里-克拉维斯及其同事，表明这种药物是安全的，并能提高思考、说话和执行日常活动的能力。最令人惊讶的方面？治疗结束 12 周后，改善效果依然持续！目前正在进行一项更大规模的研究来证实这些有希望的结果。
充满希望的未来：迈向个性化治疗
尽管过去尝试过无数次失败，但我们在本文中探索的方法为患有脆性 X 综合征的家庭带来了一线希望。从肠道到大脑，从大麻到益生菌，科学终于在探索不同的、有希望的途径。
但从所有这些研究中我们可以得出一个重要的教训：没有放之四海而皆准的解决方案。 每个患有脆性 X 综合征的人都是独一无二的，有自己的症状特征、年龄、性别和对治疗的反应。治疗的未来是个性化的：在正确的时间为正确的人找到正确的治疗方法。
这让我想到那些父母，当他们的孩子被诊断出患有脆性X综合征后，他们不知道自己的孩子的未来会怎样。今天我们可以告诉他们，未来看起来已经不再那么黑暗了。我们谈论的不是灵丹妙药，而是具体的进步，这些小步骤加在一起就能给日常生活带来巨大的变化。
而真正的希望或许恰恰在于这种不同方法的融合：曾经被认为无法解决的脆性X染色体难题正在慢慢揭示其秘密。经过一番研究，一项又一项研究，一个未来正在诞生，在那里，对脆性X综合征的诊断将不再是一个判决，而是一段充满可能性、支持和理解的旅程的开始。
